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詳解腫瘤免疫療法

醫學資訊  發布時間:2014-05-12  點擊:

 傳統療法:手術切除、化療、放射線治療。具有局限性:手術切除的方式,常因為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉移而效果有限;化療受限于對于體內其他正常組織的毒性;放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害。傳統療法都是對身體有極大負擔,并且在發生惡性轉移后,無論是何種方式都是很難徹底治愈。


靶向療法:是在細胞分子水平上,針對已經明確的致癌位點(腫瘤細胞內的蛋白或基因片段),來設計相應的治療藥物,藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用,使腫瘤細胞特異性死亡,而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。
1.分子靶向藥物:針對可能導致細胞癌變的環節,如細胞信號傳導通路異常、過度表達某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等,從分子水平來一轉這些惡性生物學行為,從而抑制腫瘤細胞生長。

2.抗體在體內的治療機制有:通過中和抗原起阻斷效用;誘導機體產生抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC);通過補體依賴的細胞毒作用(CDC)等免疫效應調節作用發揮療效;作為靶向治療的載體,將化療藥物、放射性同位素、毒素等細胞毒性物質特異性地運送到目標部位,而選擇性殺傷靶細胞。

3.存在問題:分子靶向藥物有效性低,耐受性導致的治療效果下降,三年生存率與對照組差別最大,五年生存率幾乎沒有差別,并且也出現了嚴重的不良反應;眾多癌癥沒有得到有效治療。

免疫療法:腫瘤免疫治療是通過激發或調動機體的免疫系統,增強腫瘤微環境抗腫瘤免疫力,從而控制和殺傷腫瘤細胞。包括:非特異性免疫刺激、過繼細胞和基因修飾免疫細胞、腫瘤疫苗、免疫檢驗點單抗(PD1/CLAT4)和嵌合抗原受體修飾的T細胞(TCR/CAR)。
•CAR-T的有效率達到了令人吃驚的90%,完全緩解率高達60%,并且都是其他治療無效的患者。

•Science 2013年十大科學突破第一位。

腫瘤免疫療法作用機制

免疫系統不僅負責防御微生物侵犯,而且能從肌體內清除改變了的宿主成分,機體存在著抗腫瘤免疫機制。每當免疫監視功能由于這種或那種原因被削弱時,便為腫瘤的發生提供了有利條件;如果機體不具備免疫監視功能,人類的腫瘤發病率會大大提高。


腫瘤免疫療法作用過程

腫瘤細胞產生特異性抗原;
.樹突細胞吞噬凋亡腫瘤,將腫瘤抗原呈遞給T細胞;
.活化并且未受抑制的T細胞通過腫瘤特異性抗原識別并殺死腫瘤。



第一類:非特異性免疫刺激
機理:刺激T細胞或抗原呈遞細胞,或抑制免疫調節T細胞。

.刺激T細胞:IL-2、IFNα,應用黑色素瘤和腎癌。80年代興起由于治療時間長和毒性導致應用受限。
.刺激抗原呈遞細胞:Toll樣受體配體,咪喹莫特治療基底細胞癌。卡介苗用于膀胱癌局部灌注。CD40單抗輝瑞在研發中。
.抑制免疫調節T細胞:CD25單抗,結合IL-2受體α鏈。 免疫抑制劑達利珠單抗Daclizumab,地尼白介素-2治療皮膚性T細胞白血病及卵巢癌,環磷酰胺治療腫瘤及自身免疫疾病。
.其他:誘導細胞凋亡、光敏處理導致T細胞誘導的腫瘤細胞凋亡。
.缺點:非特異性。

第二類:過繼細胞轉移
方法一:從病人體內去除腫瘤組織,分離出其中的T細胞加入IL-2后擴增T細胞,然后回輸體內。對黑色素瘤、腎細胞癌、淋巴瘤等有一定療效。缺點:只有少數病人腫瘤組織中能取出T細胞。
方法二:外周血中分離T細胞,在T細胞基因組中插入腫瘤特異性的T細胞抗原受體,回輸體內。優點是可以獲得全部病人的腫瘤抗原特異性受體,缺點是插入TCR的T細胞實際腫瘤特異性不強。
第三類:腫瘤疫苗
機理:在呈遞細胞存在下,通過腫瘤抗原刺激T細胞。腫瘤抗原的形式包括:蛋白、多肽、質粒DNA或載體病毒(病毒也有直接的溶瘤作用)、特異性單抗、或者通過輻射滅活的腫瘤細胞。都需要添加佐劑包括細胞集落刺激因子或Toll樣受體配體。

•方法二:需要確定腫瘤抗原,提取病人的抗原呈遞細胞,在細胞因子或佐劑存在下裝載腫瘤抗原,回輸體內。缺點:此類量身定做的疫苗過程復雜費用高。
•2010年,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了Provenge用于治療前列腺癌。
•HPV疫苗是世界上第一個獲準上市的用來預防由HPV 6、11、16和18型引起的宮頸癌和生殖器官癌前病變的癌癥疫苗。
第四類:免疫檢驗點單抗(PD1/CLAT4)和嵌合抗原受體修飾的T細胞(TCR/CAR)
CLAT4:主動免疫治療是激活自身的免疫系統主要是T細胞來識別殺傷腫瘤細胞,T細胞的激活需要兩個信號:一是MHC-多肽的信號,另一個是共刺激分子的信號,主要有CD28和CD137通路,與此同時為了保證T細胞不被過度刺激,還有調節T細胞不被過度刺激的共刺激分子,主要有PD-1/PDL-1通路和CTLA-4通路,這個一致性的通路也會被腫瘤劫持用來對抗免疫系統。 2011年Ipilimumab獲批,三期臨床結果的確表明使黑色素瘤患者得到了生存獲益,25%的惡性黑色素瘤患者生存期超過2年, 成為黑色素瘤治療領域重大突破。

.PD-1 :可能比CTLA-4單抗有更好的療效,羅氏的MPDL3280A和阿斯利康MEDI-4736是針對PD-L1的,BMS的Nivolumab和Merck的Lambrolizumab是針對PD-1的,還有Cure Tech的Pidilizumab和GSK的AMP-224是針對PD-1的。報道的有效率從13-38%不等,其中這些入選的患者都是晚期患者,并且是沒有分子標記物知道的早期臨床試驗。
.延遲效應:免疫檢驗點單抗的臨床試驗中,BMS和學界提出了延遲效應的概念,并且提出了一個新的腫瘤治療療效的評價標準——免疫相關的療效評價。
.不良反應:發現一些患者的器官會發生臨床上可觀測到的自身免疫損傷其發生主要與T細胞的過度激活和擴增有關。
.CAR-T:是將識別某種腫瘤抗原的抗體的抗原結合部與CD3-鏈或Fc RI的細胞內部分偶聯為一個嵌合蛋白,將此嵌合蛋白轉入到T細胞,這種轉入了嵌合蛋白的T細胞能識別、殺傷腫瘤細胞并能激發免疫反應。
.第三代在嵌合蛋白中引入多個共刺激分子,是得T細胞的生存能力、增殖能力、記憶效應大大增強。有超過20項CAR-T的臨床試驗正在進行。從發表的數據來看,CAR-T的有效率達到了令人吃驚的90%,完全緩解率高達60%,并且都是其他治療無效的患者。
.June與諾華,紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的michel sadelain與Juno Therapeutics,大佬Rosenberg與Kite Pharma,bluebird與Celgene,還有家英國公司Immunocore,以及大量的跟風者。
.CAR-T似乎沒有計量效應,在體內擴增,有報道表明CAR-T在體內可以擴增千倍以上,但是一些無效的患者體內沒有觀察到擴增。
.副作用:攻擊帶有相同腫瘤抗原的正常細胞。

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